國家局發(fā)布：中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求（征求意見）

食藥學(xué)堂匯 昨天

來源：國家藥監(jiān)局

為加強(qiáng)中藥配方顆粒質(zhì)量管理，國家藥品監(jiān)督管理局組織起草了《中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求（征求意見稿）》，現(xiàn)向社會(huì)公開征求意見。請(qǐng)于2019年12月8日前將有關(guān)意見以電子郵件形式反饋至國家藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)管理司。

電子郵箱：zhangxue@chp.org.cn  

附件：中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求（征求意見稿）  

國家藥監(jiān)局綜合司  

2019年11月7日  

附件  

中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求  

（征求意見稿）  

為規(guī)范中藥配方顆粒的標(biāo)準(zhǔn)研究，體現(xiàn)中藥配方顆粒質(zhì)量控制的特點(diǎn)，制定本技術(shù)要求。

一、基本要求  

中藥配方顆粒是由單味中藥飲片經(jīng)水提、分離、濃縮、干燥、制粒而成的顆粒，在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，按照中醫(yī)臨床處方配方后，供患者沖服使用，其臨床療效應(yīng)當(dāng)和相應(yīng)飲片保持一致。

（一）具備湯劑的基本屬性  

中藥配方顆粒的制備，除成型工藝外，其余應(yīng)與傳統(tǒng)湯劑基本一致，即以水為溶媒提取，以物理方法固液分離、濃縮、干燥、顆粒成型等工藝生產(chǎn)。中藥配方顆粒藥效物質(zhì)應(yīng)與中藥飲片水煎湯劑保持基本一致。

（二）符合顆粒劑通則有關(guān)要求  

除另有規(guī)定外，中藥配方顆粒應(yīng)符合《中國藥典》現(xiàn)行版制劑通則顆粒劑項(xiàng)下的有關(guān)規(guī)定。根據(jù)各品種的性質(zhì)，可使用顆粒成型必要的輔料，輔料用量以最少化為原則。除另有規(guī)定外，輔料與中間體（以干燥品計(jì)）之比一般不超過1:1。

（三）符合品種適用性原則  

對(duì)于部分自然屬性不適宜制成中藥配方顆粒的品種，原則上不應(yīng)制備成中藥配方顆粒。

二、研究用樣品及對(duì)照物質(zhì)的要求  

（一）研究用樣品  

研究用樣品應(yīng)具有代表性，所用藥材產(chǎn)地應(yīng)覆蓋品種生產(chǎn)擬采用藥材的道地產(chǎn)地或主產(chǎn)區(qū)，每個(gè)藥材產(chǎn)地不少于3批，并對(duì)樣品批次數(shù)量從產(chǎn)地環(huán)境條件、質(zhì)量水平等方面的代表性進(jìn)行合理評(píng)價(jià)，至少應(yīng)收集15批以上藥材樣品，制成飲片和“標(biāo)準(zhǔn)湯劑”。其中至少有3批應(yīng)達(dá)到生產(chǎn)規(guī)模的量，以滿足備案用樣品的要求。樣品保存應(yīng)符合各品種項(xiàng)下的貯藏要求。

（二）對(duì)照物質(zhì)  

標(biāo)準(zhǔn)制定應(yīng)使用國家法定部門認(rèn)可的對(duì)照物質(zhì)（包括對(duì)照品、對(duì)照提取物和對(duì)照藥材）。若使用的對(duì)照物質(zhì)是自行研制的，應(yīng)按照相關(guān)要求報(bào)送相應(yīng)的對(duì)照物質(zhì)研究資料和對(duì)照物質(zhì)實(shí)物樣品。

三、原輔料要求  

（一）中藥材  

供飲片生產(chǎn)用中藥材應(yīng)符合現(xiàn)行版《中國藥典》或其他國家標(biāo)準(zhǔn)中相關(guān)規(guī)定。藥典收載有不同基原、不同采收季節(jié)（時(shí)間）、不同產(chǎn)地加工方法、不同藥用部位的藥材，應(yīng)固定基原、采收時(shí)間、產(chǎn)地加工方法、藥用部位等并說明選擇依據(jù)。

（二）中藥飲片  

1.供中藥配方顆粒生產(chǎn)用飲片應(yīng)符合現(xiàn)行版《中國藥典》中飲片相關(guān)要求及炮制通則的規(guī)定。企業(yè)應(yīng)結(jié)合中藥材實(shí)際質(zhì)量情況和工藝控制水平制定企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及關(guān)鍵控制指標(biāo)，并提供三批檢驗(yàn)報(bào)告書。

2.應(yīng)明確飲片炮制方法及條件，明確關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備、規(guī)模、收率及輔料、包材、包裝、貯藏條件等，說明相應(yīng)的生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法。

（三）提取用溶媒  

中藥配方顆粒提取用溶媒為制藥用水，不得使用酸堿和有機(jī)溶媒。

（四）藥用輔料  

供中藥配方顆粒生產(chǎn)用輔料應(yīng)符合藥用要求，并提供與批準(zhǔn)相關(guān)的證明性文件、來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書及選用依據(jù)。

（五）直接接觸藥品的包裝材料和容器  

直接接觸藥品的包裝材料或容器應(yīng)符合藥用要求，并提供與批準(zhǔn)相關(guān)的證明性文件、來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書及選用依據(jù)，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相容性研究。

四、標(biāo)準(zhǔn)湯劑要求  

中藥飲片是中醫(yī)藥發(fā)揮臨床療效的重要藥用物質(zhì)，其安全性、有效性已得到廣泛認(rèn)可。中藥配方顆粒是單味中藥飲片的水提物，兩者的臨床療效應(yīng)當(dāng)一致。為使中藥配方顆粒能夠承載中藥飲片安全性、有效性，需要以標(biāo)準(zhǔn)湯劑為橋接，該標(biāo)準(zhǔn)湯劑為衡量中藥配方顆粒是否與臨床湯劑基本一致的物質(zhì)基準(zhǔn)。標(biāo)準(zhǔn)湯劑中的“標(biāo)準(zhǔn)”主要涵蓋了投料藥材的道地性、提取工藝的統(tǒng)一性及質(zhì)量控制的嚴(yán)謹(jǐn)性。

研究表征標(biāo)準(zhǔn)湯劑，需由不少于15批有代表性的原料，遵循中醫(yī)藥理論，分別按照臨床湯劑煎煮方法規(guī)范化煎煮，固液分離，經(jīng)適當(dāng)濃縮制得或經(jīng)適宜方法干燥制得后，測定其出膏率、有效（或指標(biāo)）成份的含量及轉(zhuǎn)移率等，計(jì)算相關(guān)均值，并規(guī)定其變異可接受的范圍。中藥配方顆粒的所有藥學(xué)研究均須與標(biāo)準(zhǔn)湯劑進(jìn)行對(duì)比。研究表征標(biāo)準(zhǔn)湯劑用原料應(yīng)符合上述“研究用樣品”的要求，經(jīng)炮制加工制得。

（一）研究表征標(biāo)準(zhǔn)湯劑用原料  

供研究表征標(biāo)準(zhǔn)湯劑的原料包括中藥材及其飲片，除應(yīng)符合上述“研究用樣品”和“原輔料要求”外，其飲片規(guī)格應(yīng)與《中國藥典》一致。

（二）研究表征標(biāo)準(zhǔn)湯劑用湯劑的制備  

由單味中藥飲片制備其湯劑，包括煎煮、固液分離、濃縮和干燥等步驟，應(yīng)固定方法、設(shè)備、工藝參數(shù)和操作規(guī)程。

1.煎煮  

在充分研究古今文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，考慮中藥藥性、藥用部位、質(zhì)地等因素，并參照原衛(wèi)生部、國家中醫(yī)藥管理局《醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥煎藥室管理規(guī)范》（國中醫(yī)藥發(fā)〔2009〕3號(hào)文），固定前處理方法、煎煮次數(shù)、加水量、煎煮時(shí)間等相關(guān)參數(shù)進(jìn)行煎煮。煎煮用設(shè)備不做統(tǒng)一規(guī)定（但不得使用連續(xù)回流提取設(shè)備），實(shí)驗(yàn)報(bào)告和申報(bào)資料中應(yīng)注明設(shè)備名稱及型號(hào)。建議每煎使用飲片量一般不少于100克，花、葉類等飲片可酌減。

（1）前處理：待煎飲片除應(yīng)符合臨床湯劑的規(guī)格外，還應(yīng)視飲片質(zhì)地按中藥調(diào)劑“逢殼必?fù)v，逢籽必破”等傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)對(duì)飲片進(jìn)行必要的處理，破殼率應(yīng)不低于90%。

（2）浸泡：待煎飲片應(yīng)當(dāng)先行浸泡，浸泡時(shí)間應(yīng)根據(jù)飲片的質(zhì)地確定，一般不少于30分鐘。

（3）煎煮次數(shù)：每劑藥一般煎煮兩次。

（4）加水量：由于中藥飲片的質(zhì)地和吸水率相差較大，應(yīng)根據(jù)不同的飲片確定加水量。加水量一般以浸過藥面2～5厘米為宜，花、草類飲片或煎煮時(shí)間較長的飲片可酌量加水。

（5）煎煮時(shí)間：煎煮時(shí)間應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥性及功能主治確定。一般煮沸后再煎煮30分鐘；解表類、清熱類、芳香類藥物不宜久煎，煮沸后再煎煮20分鐘為宜，質(zhì)地較硬的飲片可適當(dāng)延長煎煮時(shí)間；滋補(bǔ)類藥物先用武火煮沸后，改用文火慢煎約60分鐘。第二煎時(shí)間可適當(dāng)縮短。

中藥材藥性、功效、質(zhì)地及吸水性差異較大，當(dāng)上述參數(shù)無法滿足《醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥煎藥室管理規(guī)范》的要求時(shí)，應(yīng)酌情加減，并提供數(shù)據(jù)。

2.固液分離  

（1）分離：應(yīng)趁熱進(jìn)行固液分離，濾材目數(shù)應(yīng)在100目以上，要固定方法、設(shè)備、耗材和條件。

（2）混合：將兩煎藥液混合，備用。

3.濃縮和干燥  

上述煎煮混合液，一般經(jīng)濃縮制成規(guī)定量的浸膏或經(jīng)適宜的干燥方法制成干燥品。濃縮可采用減壓濃縮方法進(jìn)行低溫濃縮，溫度一般不超過65℃。干燥采用冷凍干燥或適宜的方法干燥，以保證其質(zhì)量的穩(wěn)定和易于溶解及免加輔料。

（三）標(biāo)準(zhǔn)湯劑的表征與應(yīng)用  

標(biāo)準(zhǔn)湯劑的表征，需用至少以下3個(gè)參數(shù)。

1.出膏率：以干膏粉計(jì)算浸膏得率及標(biāo)準(zhǔn)偏差。均值加減3倍SD（或均值的70％—130％）為出膏率的允許范圍。

2.有效（或指標(biāo)）成份的含量及含量轉(zhuǎn)移率：制定有效（或指標(biāo)）成份的含量測定方法，測得各批次標(biāo)準(zhǔn)湯劑中有效（或指標(biāo)）成份的含量，計(jì)算轉(zhuǎn)移率和標(biāo)準(zhǔn)偏差。轉(zhuǎn)移率可接受的范圍為均值加減3倍SD（或均值的70％—130％），根據(jù)含量測定得到的有效（或指標(biāo)）成份的含量，確定含量限度及范圍。

對(duì)于飲片標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定有揮發(fā)油含量測定項(xiàng)目的以及中醫(yī)臨床處方規(guī)定“后下”者，其煎煮液應(yīng)采用適宜的揮發(fā)油含量測定方法測定煎煮液中揮發(fā)油含量。

3.特征圖譜：建議釆用液相或氣相色譜法，比較主要成份色譜峰的個(gè)數(shù)，規(guī)定其相對(duì)保留時(shí)間等（計(jì)算方法另行規(guī)定）。用相似度評(píng)價(jià)軟件生成標(biāo)準(zhǔn)湯劑對(duì)照特征圖譜，并標(biāo)注其樣品濃度（每毫升相當(dāng)于多少克飲片）。

中藥配方顆粒所有藥學(xué)研究，包括工藝參數(shù)確定、質(zhì)控方法和指標(biāo)選擇、限度制定等，均應(yīng)以標(biāo)準(zhǔn)湯劑的上述三個(gè)參數(shù)（不少于）為依據(jù)進(jìn)行對(duì)比研究。鼓勵(lì)采用指紋圖譜表征標(biāo)準(zhǔn)湯劑。

五、生產(chǎn)工藝要求  

（一）生產(chǎn)工藝研究  

1.工藝合理的評(píng)價(jià)指標(biāo)  

中藥配方顆粒生產(chǎn)工藝研究應(yīng)以標(biāo)準(zhǔn)湯劑為對(duì)照，以出膏率、主要成份含量轉(zhuǎn)移率、指紋圖譜或特征圖譜的一致性為考察指標(biāo)，對(duì)原料、中間體及成品制備過程中的量值傳遞和物料平衡進(jìn)行全面研究，確定各項(xiàng)工藝參數(shù)。

2.提取  

參照標(biāo)準(zhǔn)湯劑制備工藝放大至生產(chǎn)規(guī)模。應(yīng)對(duì)影響質(zhì)量的主要工藝參數(shù)進(jìn)行研究與評(píng)價(jià)。明確提取用飲片切制（破碎）規(guī)格、提取方法、提取溫度、加水量、提取次數(shù)等主要參數(shù)。

對(duì)于中藥飲片含揮發(fā)油且其傳統(tǒng)煎煮需后下的，大生產(chǎn)時(shí)可先行提取揮發(fā)油，然后按“標(biāo)準(zhǔn)湯劑”中揮發(fā)油含量轉(zhuǎn)移率范圍，計(jì)算出揮發(fā)油加入量，按比例重新加入。

3.固液分離  

對(duì)所選用固液分離方法、設(shè)備參數(shù)進(jìn)行考察，確定技術(shù)參數(shù)。

4.濃縮  

對(duì)所選用濃縮方法、溫度、真空度等進(jìn)行考察，明確對(duì)考察指標(biāo)的影響，確定技術(shù)參數(shù)。

5.干燥  

對(duì)所選用干燥方法、設(shè)備及其工藝參數(shù)進(jìn)行考察，明確對(duì)考察指標(biāo)的影響，確定技術(shù)參數(shù)。若干燥過程中需要使用輔料，應(yīng)對(duì)輔料的種類及用量進(jìn)行考察，確定輔料品種及最小用量。

6.成型  

應(yīng)進(jìn)行制劑處方和成型工藝研究，包括輔料的種類和用量、制粒方法、干燥方法、設(shè)備及其技術(shù)參數(shù)、成品得率、包裝材料等，明確輔料的種類、用量和各項(xiàng)工藝參數(shù)以及包裝材料。

制劑處方可適當(dāng)加入輔料進(jìn)行調(diào)整，以保證建立統(tǒng)一固定的顆粒與飲片折算關(guān)系，方便臨床調(diào)劑，并考慮輔料使用量最少化，除另有規(guī)定外，輔料與中間體（以干燥品計(jì)）之比一般不超過1:1。

7.生產(chǎn)工藝的確立  

根據(jù)提取、固液分離、濃縮、干燥和成型工藝研究結(jié)果，建立中藥配方顆粒生產(chǎn)工藝，明確各項(xiàng)工藝參數(shù)，制定放大生產(chǎn)方案。

（二）生產(chǎn)試驗(yàn)與過程控制  

根據(jù)放大生產(chǎn)方案，利用企業(yè)的生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行3批以上中藥配方顆粒生產(chǎn)試驗(yàn)，根據(jù)生產(chǎn)規(guī)模試驗(yàn)或驗(yàn)證批次數(shù)據(jù)，結(jié)合研發(fā)試驗(yàn)批次數(shù)據(jù)綜合評(píng)價(jià)，確定各項(xiàng)生產(chǎn)工藝參數(shù)，明確生產(chǎn)過程質(zhì)控點(diǎn)及控制方法，建立生產(chǎn)工藝規(guī)程。

（三）中間體（浸膏或干膏粉）要求  

在制備中藥配方顆粒過程中，符合要求的中藥材制成飲片后，根據(jù)中藥配方顆粒生產(chǎn)工藝要求，應(yīng)在工藝規(guī)程中建立投料方案?？芍贫ɑ炫{(diào)配等處理方法，以解決原料質(zhì)量波動(dòng)問題；然后按照規(guī)定的工藝，經(jīng)提取、分離、濃縮后得到中間體，并制定適宜的生產(chǎn)工藝規(guī)程。

應(yīng)制定中間體標(biāo)準(zhǔn)，并須與標(biāo)準(zhǔn)湯劑進(jìn)行對(duì)比。以表征標(biāo)準(zhǔn)湯劑的參數(shù)作為生產(chǎn)規(guī)模中間體的各項(xiàng)指標(biāo)理論值，通過生產(chǎn)放大后，確定生產(chǎn)的實(shí)際工藝參數(shù)，制定中間體出膏率、含量上下限范圍及指紋或特征圖譜。

（四）量值傳遞要求  

通過藥材質(zhì)量考察、飲片炮制、標(biāo)準(zhǔn)湯劑、制備工藝等項(xiàng)研究，明確關(guān)鍵質(zhì)量屬性。以出膏率、含量及含量轉(zhuǎn)移率、指紋圖譜或特征圖譜、浸出物等的值為表征，詳細(xì)說明生產(chǎn)全過程的量值傳遞情況，設(shè)定可接受的變異范圍及理由，從原料到中間體到成品生產(chǎn)全過程的量值傳遞應(yīng)具相關(guān)性、可行性和合理性。

（五）清潔工藝  

應(yīng)按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）要求進(jìn)行清潔。

同品種連續(xù)批次投料生產(chǎn)，生產(chǎn)期間應(yīng)進(jìn)行必要的清洗以保證工藝可穩(wěn)定運(yùn)行，使用完畢后應(yīng)進(jìn)行清潔至目視無殘留。

若更換品種生產(chǎn)，特別是生產(chǎn)含有毒性成份的中藥配方顆粒后，更換品種生產(chǎn)前應(yīng)進(jìn)行清潔至目視無殘留，確保在后一品種提取物中不得檢出前一品種的成份，并對(duì)其適用性進(jìn)行評(píng)價(jià)或優(yōu)化研究。

六、標(biāo)準(zhǔn)制定的要求  

為了有效控制中藥配方顆粒生產(chǎn)各環(huán)節(jié)的質(zhì)量，應(yīng)分別建立中藥材、中藥飲片、中間體（浸膏或干膏粉）和成品的標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)現(xiàn)全過程質(zhì)量控制。標(biāo)準(zhǔn)研究應(yīng)符合“《中國藥典》中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究制定技術(shù)要求”中的有關(guān)規(guī)定。

根據(jù)中藥配方顆粒的特點(diǎn)，加強(qiáng)專屬性鑒別和多成份、整體質(zhì)量控制。應(yīng)建立與藥效相關(guān)的活性成份或指標(biāo)成份的含量測定項(xiàng)，并采用指紋圖譜或特征圖譜等方法進(jìn)行整體質(zhì)量評(píng)價(jià)，必要時(shí)可建立生物活性評(píng)價(jià)方法。

標(biāo)準(zhǔn)研究中，應(yīng)進(jìn)行原料、中間體、成品與“標(biāo)準(zhǔn)湯劑”的比對(duì)研究，以明確關(guān)鍵質(zhì)量屬性，并說明生產(chǎn)全過程量值傳遞和各項(xiàng)指標(biāo)設(shè)定的合理性。中藥材、中藥飲片的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)參照《國家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作手冊(cè)》中相關(guān)技術(shù)要求制定，其中薄層色譜鑒別、含量測定、指紋圖譜或特征圖譜等項(xiàng)目設(shè)置應(yīng)與中藥配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)具有相關(guān)性。對(duì)于來源復(fù)雜的原料藥材，必要時(shí)采用DNA分子鑒別技術(shù)進(jìn)行物種真?zhèn)舞b別。中間體標(biāo)準(zhǔn)參照中藥配方顆粒的標(biāo)準(zhǔn)制定。

中藥配方顆粒的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容主要包括：名稱、來源、制法、性狀、鑒別、檢查、浸出物、指紋圖譜或特征圖譜、含量測定、規(guī)格、貯藏等。應(yīng)提供相應(yīng)的中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)與起草說明。標(biāo)準(zhǔn)正文應(yīng)按“《中國藥典》中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文各論編寫細(xì)則”的要求編寫；標(biāo)準(zhǔn)起草說明應(yīng)按“《中國藥典》中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明編寫細(xì)則”的要求編寫。

（一）名稱  

包括中文名和漢語拼音。命名以飲片名加“配方顆粒”構(gòu)成，飲片名稱按照藥典命名。對(duì)于不同基原品種、或臨床習(xí)用需區(qū)分特定產(chǎn)地的品種，在XXX配方顆粒名稱中加括號(hào)標(biāo)注其植物的中文名，如“黃芪（蒙古黃芪）配方顆?！被颉包S芪（膜莢黃芪）配方顆?！?；“黨參（潞黨參）配方顆?！?，對(duì)于來源植物名稱與藥材名稱相同的可不標(biāo)注。

（二）來源  

本品為XXX經(jīng)炮制并按標(biāo)準(zhǔn)湯劑的主要質(zhì)量指標(biāo)加工制成的配方顆粒。例如，“本品為唇形科植物黃芩ScutellariabaicalensisGeorgi的干燥根經(jīng)炮制并按標(biāo)準(zhǔn)湯劑的主要質(zhì)量指標(biāo)加工制成的配方顆粒?！眮碓慈鐬槎嗷幉?，應(yīng)固定一個(gè)基原，不同基原的藥材不可相互混用。

（三）制法  

根據(jù)“生產(chǎn)工藝要求”項(xiàng)下記載的制備工藝進(jìn)行簡要描述，包括投料量、制備過程、主要參數(shù)、出膏率范圍、輔料及其用量范圍、制成量等。

（四）性狀  

包括顏色、形態(tài)、氣味等特征。

（五）鑒別  

根據(jù)中藥配方顆粒各品種及其原料的性質(zhì)可采用理化鑒別、色譜鑒別等方法，建立的方法應(yīng)符合重現(xiàn)性、專屬性和耐用性的驗(yàn)證要求。

理化鑒別應(yīng)根據(jù)所含成份的化學(xué)性質(zhì)選擇適宜的專屬性方法。對(duì)于不易達(dá)到專屬性要求的一般理化鑒別、熒光鑒別及光譜鑒別，一般不宜采用。色譜鑒別，包括薄層色譜法、高效液相色譜法、氣相色譜法，具有直觀、承載信息量大、專屬性強(qiáng)、快速、經(jīng)濟(jì)、操作簡便等優(yōu)點(diǎn)，可作為中藥配方顆粒鑒別的主要方法，如果某種方法所包含的信息覆蓋了另一種方法的信息，信息量少的方法可以不收入標(biāo)準(zhǔn)。

（六）檢查  

中藥配方顆粒應(yīng)符合現(xiàn)行版《中國藥典》制劑通則顆粒劑項(xiàng)下的有關(guān)規(guī)定，另應(yīng)根據(jù)原料中可能存在的有毒有害物質(zhì)、生產(chǎn)過程中可能造成的污染、劑型要求、貯藏條件等建立檢查項(xiàng)目。檢查項(xiàng)目應(yīng)能真實(shí)反映中藥配方顆粒質(zhì)量，并保證安全與有效。所有中藥配方顆粒都應(yīng)進(jìn)行有毒有害物質(zhì)的檢查研究。以栽培中藥材為原料生產(chǎn)的中藥配方顆粒，農(nóng)藥殘留檢查可根據(jù)可能使用農(nóng)藥的種類進(jìn)行研究；以易于霉變的中藥材（如種子類、果實(shí)類中藥材等）為原料生產(chǎn)的中藥配方顆粒，應(yīng)進(jìn)行真菌毒素的檢查研究。根據(jù)研究結(jié)果制訂合理限度，列入標(biāo)準(zhǔn)正文。

（七）浸出物  

應(yīng)根據(jù)該品種所含主要成份類別，選擇適宜的溶劑進(jìn)行測定，根據(jù)測定結(jié)果制定合理限度。由于中藥配方顆粒均以水為溶劑進(jìn)行提取，同時(shí)其輔料多為水溶性輔料，因此，浸出物檢查所用的溶劑一般選擇乙醇或適宜的溶劑，并考察輔料的影響。

（八）特征圖譜或指紋圖譜  

由于中藥配方顆粒已經(jīng)不具備飲片性狀鑒別的特征，應(yīng)建立以對(duì)照藥材為隨行對(duì)照的特征圖譜或指紋圖譜。特征圖譜可采用色譜峰保留時(shí)間、峰面積比值等進(jìn)行結(jié)果評(píng)價(jià)。指紋圖譜可采用中藥指紋圖譜相似度評(píng)價(jià)系統(tǒng)對(duì)供試品圖譜的整體信息（包括其色譜峰的峰數(shù)、峰位及峰高或峰面積的比值等）進(jìn)行分析，得到相似度值進(jìn)行結(jié)果評(píng)價(jià)。主要成份在特征或指紋圖譜中應(yīng)盡可能得到指認(rèn)。

應(yīng)重點(diǎn)考察主要工藝過程中圖譜的變化。在對(duì)中藥材產(chǎn)地、采收期、基原調(diào)查基礎(chǔ)上建立作為初始原料的藥材特征或指紋圖譜。中藥材、中藥飲片、中間體、中藥配方顆粒特征或指紋圖譜應(yīng)具相關(guān)性，并具有明確的量值傳遞規(guī)律。

中藥配方顆粒特征圖譜或指紋圖譜的測定一般采用色譜法，如采用高效液相色譜法，根據(jù)中藥配方顆粒品種多批次、檢驗(yàn)量大的特點(diǎn)，亦可考慮采用超高效液相色譜法。

（九）含量測定  

應(yīng)選擇與功能主治及活性相關(guān)的專屬性成份作為含量測定的指標(biāo)，并盡可能建立多成份含量測定方法。應(yīng)選擇樣品中原型成份作為測定指標(biāo)，避免選擇水解、降解等產(chǎn)物或無專屬性的指標(biāo)成份及微量成份作為指標(biāo)。對(duì)于被測成份含量低于0.01%者，可增加有效組分的含量測定，如總黃酮、總生物堿、總皂苷等。

中藥配方顆粒含量測定應(yīng)選擇具有專屬性的方法，否則應(yīng)采用其他方法進(jìn)行補(bǔ)充，以達(dá)到整體的專屬性。選用的分析方法必須按照現(xiàn)行版《中國藥典》“分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則”的要求進(jìn)行驗(yàn)證。應(yīng)根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)制定限度范圍，一般規(guī)定上下限，以“本品每1g含XXX應(yīng)為XXXmg～XXXmg”表示。

由于中藥配方顆粒的品種多、批次多、檢驗(yàn)數(shù)據(jù)量大，在選擇測定方法時(shí)，可考慮采用超高效液相色譜方法。高效液相色譜方法與超高效液相色譜方法轉(zhuǎn)換應(yīng)進(jìn)行必要的方法學(xué)驗(yàn)證。包括分離度、峰純度和重現(xiàn)性。如果轉(zhuǎn)換前后待測成份色譜峰順序及個(gè)數(shù)不一致、檢測結(jié)果明顯不一致，或涉及不合格情況，應(yīng)放棄方法轉(zhuǎn)換。選擇超高效液相色譜方法時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)正文項(xiàng)下可規(guī)定色譜柱規(guī)格，但色譜柱品牌和生產(chǎn)廠家一般不作規(guī)定。

（十）規(guī)格  

以“每1g配方顆粒相當(dāng)于飲片XXX.Xg”來表示，小數(shù)點(diǎn)后保留一位有效數(shù)字。

七、穩(wěn)定性試驗(yàn)要求  

中藥配方顆粒的穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)按照現(xiàn)行版“中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則”進(jìn)行研究。其中，長期穩(wěn)定性試驗(yàn)一般考察12～24個(gè)月，根據(jù)考察結(jié)果確定中藥配方顆粒的有效期（不列入標(biāo)準(zhǔn)）。申報(bào)國家標(biāo)準(zhǔn)時(shí)可提供6個(gè)月的室溫穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

八、標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核技術(shù)要求  

為保證中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)中檢測方法的科學(xué)性、重現(xiàn)性和可行性，規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核的試驗(yàn)工作，特制定本技術(shù)要求。

中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核為驗(yàn)證性檢驗(yàn)復(fù)核，具體要求如下：

（一）實(shí)驗(yàn)室條件的要求  

1.從事中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核檢驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)室，應(yīng)通過省級(jí)相關(guān)部門的資質(zhì)認(rèn)定或國家實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可。

2.具有完善的中藥檢驗(yàn)儀器設(shè)備和必要的設(shè)施，符合藥品檢驗(yàn)的質(zhì)量保證體系和技術(shù)要求。

3.曾經(jīng)承擔(dān)過藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核等相關(guān)工作。

（二）標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核人員要求  

1.承擔(dān)標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核的檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)指定標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核負(fù)責(zé)人專門負(fù)責(zé)復(fù)核工作，應(yīng)對(duì)復(fù)核實(shí)驗(yàn)過程進(jìn)行監(jiān)督，及時(shí)處理和解決實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)的問題，并對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行審查和負(fù)責(zé)。標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核負(fù)責(zé)人應(yīng)具有高級(jí)技術(shù)職稱，具有較豐富的藥品標(biāo)準(zhǔn)研究和起草經(jīng)驗(yàn)，能指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核承擔(dān)人員進(jìn)行實(shí)驗(yàn)復(fù)核。

2.標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核承擔(dān)人員應(yīng)具有中級(jí)以上（包括中級(jí)）技術(shù)職稱，具有一定的藥品標(biāo)準(zhǔn)起草、復(fù)核經(jīng)驗(yàn)。

（三）復(fù)核資料、樣品、對(duì)照物質(zhì)要求  

1.實(shí)驗(yàn)復(fù)核負(fù)責(zé)人和承擔(dān)人員應(yīng)首先審閱起草單位提供的技術(shù)資料（請(qǐng)復(fù)核公文、中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)草案、起草說明、復(fù)核用樣品檢驗(yàn)報(bào)告書、復(fù)核用樣品、復(fù)核用對(duì)照物質(zhì)等），確認(rèn)上述資料完整并基本符合起草技術(shù)要求后，安排實(shí)驗(yàn)復(fù)核工作。否則，應(yīng)向起草單位提出補(bǔ)充資料或退回的要求。

2.復(fù)核用樣品，應(yīng)為正式生產(chǎn)的3個(gè)批號(hào)樣品，樣品量應(yīng)為一次檢驗(yàn)用量的三倍，一般每批不少于500g（包裝不少于30個(gè)）。

3.復(fù)核用對(duì)照物質(zhì)，由起草單位提供給復(fù)核單位，如為新增對(duì)照物質(zhì)，應(yīng)提供新增對(duì)照物質(zhì)相應(yīng)的技術(shù)資料。

（四）復(fù)核試驗(yàn)技術(shù)要求  

承擔(dān)復(fù)核任務(wù)的實(shí)驗(yàn)室應(yīng)按照下述要求對(duì)起草單位寄送的樣品及資料進(jìn)行復(fù)核檢驗(yàn)，當(dāng)復(fù)核結(jié)果無法重現(xiàn)時(shí)，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)另指派一名經(jīng)驗(yàn)豐富的檢驗(yàn)人員進(jìn)行復(fù)試。

1.性狀考察標(biāo)準(zhǔn)草案中描述的性狀是否與樣品符合。性狀中的顏色描述是否規(guī)定了一定的幅度范圍。氣、味規(guī)定是否合適。

2.鑒別考察設(shè)立的鑒別項(xiàng)目是否具有專屬性和良好的重現(xiàn)性。薄層色譜鑒別，應(yīng)考察供試品取樣量、制備方法是否合理，對(duì)照品配制溶劑、濃度是否適宜；對(duì)照藥材用量、制備方法是否合理；固定相、展開劑、點(diǎn)樣量、顯色條件和檢視方法是否適宜；色譜分離是否良好，斑點(diǎn)是否清晰，供試品和對(duì)照物質(zhì)的色譜特征是否一致，方法是否具有專屬性（必要時(shí)，采用陰性對(duì)照進(jìn)行驗(yàn)證）。

3.特征圖譜應(yīng)考察色譜條件是否合適，色譜峰分離是否良好，相對(duì)保留時(shí)間是否穩(wěn)定，重現(xiàn)性是否良好，方法是否可行。

4.檢查有特殊限量規(guī)定和通則外檢查項(xiàng)目的按標(biāo)準(zhǔn)草案方法進(jìn)行試驗(yàn)，考察可行性和限度的合理性。其余按現(xiàn)行版中國藥典四部通則規(guī)定的方法實(shí)驗(yàn)復(fù)核，復(fù)核結(jié)果應(yīng)在限度范圍內(nèi)。

5.浸出物測定考察供試品取樣量，溶劑及使用量等是否適宜；限度值是否合理。復(fù)核測定兩份結(jié)果的相對(duì)平均偏差不得大于2%。（測量值減平均值的絕對(duì)值除以平均值乘以100%或兩數(shù)之差的絕對(duì)值除以兩數(shù)之和乘以100%）。與起草單位數(shù)據(jù)的相對(duì)平均偏差不得大于10%。

6.含量測定  

應(yīng)對(duì)含量測定方法的專屬性、重現(xiàn)性、可行性進(jìn)行驗(yàn)證復(fù)核。復(fù)核測定兩份結(jié)果的相對(duì)平均偏差不得大于3%。與起草單位數(shù)據(jù)的相對(duì)平均偏差不得大于10%。當(dāng)含量測定方法與原料藥材國家標(biāo)準(zhǔn)收載的方法不同時(shí)，復(fù)核過程中應(yīng)對(duì)方法專屬性、準(zhǔn)確度、重復(fù)性進(jìn)行驗(yàn)證。

（1）高效液相色譜法  

考察供試品取樣量、提取和純化方法等是否適宜；對(duì)照品用量、濃度、溶劑等是否適宜；色譜柱類型、流動(dòng)相（組成和比例）、洗脫梯度、檢測波長（或其它檢測器參數(shù)）是否合理；色譜分離效果是否良好；理論板數(shù)和分離度等規(guī)定的數(shù)值是否可行；被測成份峰是否被干擾；供試品中的被測成份測定量是否在線性范圍內(nèi)；含量限度是否合理。

（2）氣相色譜法  

考察供試品取樣量、提取和純化方法等是否適宜；對(duì)照品用量、濃度、溶劑等是否適宜；固定液種類、程序升溫梯度、柱溫、檢測器溫度、進(jìn)樣口溫度等參數(shù)設(shè)置是否合理；色譜分離效果是否良好；理論板數(shù)和分離度等規(guī)定的數(shù)值是否可行；被測成份峰是否被干擾；供試品中的被測成份測定量是否在線性范圍內(nèi)；含量限度是否合理。

（3）紫外-可見分光光度法  

采用對(duì)照品比較法時(shí)，應(yīng)考察供試品取樣量、提取和純化方法、稀釋倍數(shù)是否適宜；測定用溶劑、對(duì)照品濃度、測定波長、吸光度值（應(yīng)在0.3～0.7之間）等是否合理；含量限度是否合理。

采用比色法測定時(shí)，考察供試品取樣量、提取和純化方法、稀釋倍數(shù)、顯色劑的用量等是否適宜；顯色條件如溫度、時(shí)間等是否合理；供試品溶液中被測成份測定量是否在標(biāo)準(zhǔn)曲線測定范圍；重現(xiàn)性是否良好；含量限度是否合理。

（4）薄層色譜掃描法  

考察供試品取樣量、提取和純化方法、點(diǎn)樣量等是否適宜；對(duì)照品用量、濃度、溶劑、點(diǎn)樣量是否適宜；固定相、展開劑、顯色劑和檢視方法是否適宜；掃描方式、測定波長是否合理；色譜分離、掃描效果是否良好；供試品中被測成份量是否在線性范圍內(nèi)；測定結(jié)果是否重現(xiàn)良好；含量限度是否合理。

（五）復(fù)核資料要求  

1.復(fù)核單位應(yīng)提供如下資料：

（1）復(fù)核結(jié)果（意見）回復(fù)公文  

（2）三批復(fù)核檢驗(yàn)報(bào)告  

（3）復(fù)核總結(jié)報(bào)告  

復(fù)核總結(jié)報(bào)告要求，對(duì)復(fù)核過程和結(jié)果進(jìn)行總結(jié)。內(nèi)容包括對(duì)起草單位提供的技術(shù)資料的審核情況、實(shí)驗(yàn)復(fù)核工作過程（包括數(shù)據(jù)、彩色照片、圖譜等）及結(jié)果（包括與起草單位數(shù)據(jù)比對(duì)結(jié)果等），并根據(jù)復(fù)核結(jié)果，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)草案中各項(xiàng)內(nèi)容提出復(fù)核意見及復(fù)核結(jié)論等。特別是根據(jù)復(fù)核結(jié)果對(duì)起草標(biāo)準(zhǔn)作出的修改，應(yīng)在總結(jié)報(bào)告中詳盡說明。

2.起草單位應(yīng)根據(jù)復(fù)核意見作出相應(yīng)的說明。